近日，三聚陽(yáng)光法律訴訟部馮偉接受了中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)報(bào)采訪，就亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司對(duì)武田藥品工業(yè)株式會(huì)社所擁有的阿格列汀系列專(zhuān)利發(fā)起的專(zhuān)利權(quán)無(wú)效宣告請(qǐng)求案件發(fā)表了專(zhuān)業(yè)意見(jiàn)。該案入選了國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局發(fā)布的“2019年專(zhuān)利復(fù)審無(wú)效十大案件”。

　　抗糖藥“阿格列汀”的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)

　　中國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)報(bào)記者 張彬彬

　　國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)（IDF）發(fā)布的第 9 版《IDF 全球糖尿病概覽》中指出，中國(guó)糖 尿病患病率已達(dá)10.9%；2019年，中國(guó)預(yù)估有1.16億名成年人患有糖尿病，位居全球第一。因此，治療糖尿病藥物的研發(fā)一直是大眾關(guān)注的焦點(diǎn)。

　　目前，糖尿病治療藥物主要包括口服藥和注射制劑兩大類(lèi)，其中，二肽基肽酶-4 抑制劑（DPP-4 抑制劑）作為治療糖尿病的口服藥物，其市場(chǎng)規(guī)模已經(jīng)占到糖尿病整體藥物市場(chǎng)規(guī)模的四分之一。我國(guó)當(dāng)前 DPP-4 抑制劑領(lǐng)域的降糖藥主要是國(guó)外制藥企業(yè)的原研藥，有西格列汀、維格列汀等 5 種，武田藥品工業(yè)株式會(huì)社（下稱(chēng)武田公司）擁有專(zhuān)利權(quán)的阿格列汀亦屬 DPP-4 抑制劑類(lèi)抗糖藥。

　　我國(guó)藥企在積極申報(bào)仿制藥的同時(shí)，也對(duì)原研藥的相關(guān)專(zhuān)利發(fā)起挑戰(zhàn)，其中就包括前不久國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利局復(fù)審和無(wú)效審理部發(fā)布的“2019年專(zhuān)利復(fù)審無(wú)效十大案件”中，亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司（下稱(chēng)亞寶公司）就武田公司所擁有的阿格列汀系列專(zhuān)利發(fā)起的專(zhuān)利權(quán)無(wú)效宣告請(qǐng)求案件。

　　1、抗糖藥專(zhuān)利起糾紛

　　涉案專(zhuān)利權(quán)人武田公司創(chuàng)立于 1781 年，距今已有 200 多年的歷史，其不僅是日本最大的制藥企業(yè)，也是世界知名藥企。2010年，武田公司的 DPP-4 抑制劑降糖藥苯甲酸阿格列汀片（商品名為“尼欣那”）在日本上市，并于2013年在中國(guó)獲批進(jìn)口藥品上市，該藥品為武田公司上市的單一活性組分阿格列汀的苯甲酸鹽。

　　亞寶公司成立于1978年，被評(píng)為 “中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)百?gòu)?qiáng)企業(yè)”，其主攻創(chuàng)新藥、高端仿制藥、原料藥和中間體等方向，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，尤其在糖尿病、抗腫瘤藥物的研發(fā)上頗有建樹(shù)。

　　涉案的 3 件發(fā)明專(zhuān)利名稱(chēng)均為“用于治療糖尿病的二肽基肽酶抑制劑”，專(zhuān)利號(hào)分別為：ZL201210332271.8（下稱(chēng)專(zhuān)利一）、ZL201210399309.3（下稱(chēng)專(zhuān)利二）、ZL200680042417.8（下稱(chēng)專(zhuān)利三）。2006年9月13日，武田公司就專(zhuān)利三向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)，并以此為基礎(chǔ)，分別提交了 4 件專(zhuān)利分案申請(qǐng)，專(zhuān)利一和專(zhuān)利二便是這 4 件申請(qǐng)中的二件。經(jīng)審理，這 5 件專(zhuān)利均被授予了專(zhuān)利權(quán)，保護(hù)期限至2026年9月13日。本次涉案的 3 件專(zhuān)利分別要求保護(hù)包含阿格列汀用于制備治療 2 型糖尿病的制藥用途（專(zhuān)利二），包含阿格列汀和載體的藥物組合物（專(zhuān)利一），配制成特定規(guī)格的單劑量形式的阿格列汀藥物組合物（專(zhuān)利三）。

　　在涉專(zhuān)利三案中，說(shuō)明書(shū)顯示， “用于治療糖尿病的二肽基肽酶抑制劑”發(fā)明專(zhuān)利保護(hù)配制成單劑量形式的藥物組合物，即含有 5 毫克至 250 毫克阿格列汀化合物?！氨M管該專(zhuān)利在藥物專(zhuān)利布局中處于較為外圍的地位，但其專(zhuān)利權(quán)利要求保護(hù)范圍為阿格列汀化合物從 5 毫克至 250 毫克，而這樣的保護(hù)范圍便成了仿制藥廠難以逾越的鴻溝?！比坳?yáng)光知識(shí)產(chǎn)權(quán)集團(tuán)顧問(wèn)馮偉解釋到，由于仿制藥要求必須與原研藥用量一致，而武田公司的原研藥“尼欣那”的規(guī)格包含 6.25 毫克/12.5 毫克/ 25 毫克，這 3 個(gè)規(guī)格均落入涉案專(zhuān)利 5 毫克至 250 毫克的保護(hù)范圍，這意味著，仿制藥廠若要仿制阿格列汀，則無(wú)法繞開(kāi)武田公司的專(zhuān)利權(quán)，或許其要等到專(zhuān)利權(quán)保護(hù)期限到期才可以。

　　而對(duì)于藥廠來(lái)說(shuō)，坐等武田公司的專(zhuān)利權(quán)保護(hù)期限到期，恐怕是一個(gè)不現(xiàn)實(shí)的選擇。資料顯示，亞寶公司早在2016年便啟動(dòng)了苯甲酸阿格列汀片的生物等效性實(shí)驗(yàn)，研發(fā)投入高達(dá) 889 萬(wàn)元，當(dāng)時(shí)業(yè)界就預(yù)測(cè)該仿制藥非常有望通過(guò)實(shí)驗(yàn)，獲得《藥品注冊(cè)批件》。事實(shí)也是如此，2019 年11月，亞寶公司成為國(guó)內(nèi)第一家獲得阿格列汀片注冊(cè)批件的企業(yè)。在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，顯然，通過(guò)提起專(zhuān)利權(quán)無(wú)效宣告請(qǐng)求掃除專(zhuān)利障礙，成為亞寶公司的不二選擇。

　　2018年9月，亞寶公司以涉案 3 件專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)公開(kāi)不充分、權(quán)利要求得不到說(shuō)明書(shū)支持、權(quán)利要求無(wú)新穎性、創(chuàng)造性，權(quán)利要求不清楚等理由，向原專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)提起專(zhuān)利權(quán)無(wú)效宣告請(qǐng)求，亞寶公司與武田公司之間的專(zhuān)利攻防戰(zhàn)由此拉開(kāi)序幕。

　　2、優(yōu)先權(quán)審理是重點(diǎn)

　　在系列糾紛中，雙方爭(zhēng)議的焦點(diǎn)在于請(qǐng)求人亞寶公司提交的一份證據(jù)（下稱(chēng)證據(jù) 4）是否已經(jīng)分別公開(kāi)了與三件涉案專(zhuān)利相同主題的發(fā)明。

　　證據(jù) 4 為武田公司的另一件在先專(zhuān)利申請(qǐng)的公開(kāi)文本，其申請(qǐng)日早于前述涉案專(zhuān)利的最早優(yōu)先權(quán)日。涉案三份專(zhuān)利相對(duì)于證據(jù) 4 而言，分別增加了“以 5 毫克至 250 毫克的日劑量給藥”或“配置成單劑量形式，該單劑量形式含有 5 毫克和 250 毫克之間的化合物 I”等技術(shù)特征。如果證據(jù) 4 已公開(kāi)了與涉案專(zhuān)利相同主題的發(fā)明，那么作為涉案專(zhuān)利優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的在先申請(qǐng)就不是首次申請(qǐng)，則涉案專(zhuān)利的優(yōu) 先權(quán)就不成立了，判斷是否構(gòu)成涉案 專(zhuān)利的現(xiàn)有技術(shù)的相關(guān)日期節(jié)點(diǎn)也會(huì)隨之發(fā)生變化，并可能影響專(zhuān)利的新穎性，一旦新穎性受到質(zhì)疑，那么專(zhuān)利權(quán)也隨之受到?jīng)_擊。

　　在該案審理中，請(qǐng)求人亞寶公司認(rèn)為這些新增加的技術(shù)特征屬于對(duì)藥物組合物用藥方式的限定，對(duì)所述組合物、制藥用途無(wú)影響，因此證據(jù) 4 與涉案專(zhuān)利屬于相同主題的發(fā)明。而專(zhuān)利權(quán)人武田公司則認(rèn)為，“口服給予日劑量為 10 毫克至 250 毫克的化合物 I” 等技術(shù)特征是該專(zhuān)利權(quán)利要求的必要組成部分，證據(jù) 4 從沒(méi)有實(shí)際公開(kāi)與涉案專(zhuān)利完全一致的技術(shù)方案，因此證據(jù) 4 沒(méi)有公開(kāi)相同主題的發(fā)明，涉案專(zhuān)利的優(yōu)先權(quán)是成立的。

　　因此，系列案件的審理重點(diǎn)之一就落到了對(duì)優(yōu)先權(quán)核實(shí)中相同主題的判斷上?！耙栽谙壬暾?qǐng)并非首次申請(qǐng)為理由，認(rèn)定優(yōu)先權(quán)不成立的情況在實(shí)踐中并不常見(jiàn)?！瘪T偉表示，根據(jù)專(zhuān)利法第二十九條規(guī)定，優(yōu)先權(quán)的判斷，除時(shí)間因素外，主要有兩個(gè)方面，一個(gè)是判斷本專(zhuān)利和優(yōu)先權(quán)文件中的技術(shù)方案是否相同，這在實(shí)踐中較為常見(jiàn)，另一個(gè)判斷是作為要求優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的在先申請(qǐng)是否是該發(fā)明的首次申請(qǐng)，而這在實(shí)踐中缺少相關(guān)案例對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)予以明確或清楚的闡述，一直以來(lái)也是困擾業(yè)界的難題。

　　經(jīng)審查后，合議組認(rèn)為，以特定日劑量給藥屬于給藥特征，僅體現(xiàn)在醫(yī)生的給藥過(guò)程，即同樣的藥片醫(yī)生可能每天讓患者吃 5 毫克或者 10 毫克， 但這種限定對(duì)于藥廠生產(chǎn)產(chǎn)品并沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的限定作用。但是，藥物產(chǎn)品本身的劑量規(guī)格對(duì)藥物的組成/結(jié)構(gòu)具有限定作用，能夠?qū)?zhuān)利權(quán)利要求的保護(hù)方案產(chǎn)生影響，簡(jiǎn)言之，即藥片中所含化合物有效成分是 5 毫克還是 10 毫克，是有實(shí)質(zhì)區(qū)別的。以此為基礎(chǔ)，合議組在審查決定中明確了對(duì)于涉及用藥特征的限定的技術(shù)方案，在先申請(qǐng)和在后申請(qǐng)是否仍屬于相同主題的判斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)，合議組認(rèn)為專(zhuān)利一和專(zhuān)利二以 5 毫克至 250 毫克的日劑量給藥的限定屬于給藥特征，這種限定對(duì)藥廠生產(chǎn)的產(chǎn)品沒(méi)有實(shí)質(zhì)性作用；而專(zhuān)利三的單劑量藥物組合物含有 5 毫克至 250 毫克則被認(rèn)為確實(shí)給藥廠生產(chǎn)的實(shí)體產(chǎn)品賦予了新的技術(shù)特征。

　　因此，專(zhuān)利一和專(zhuān)利二不能夠享受優(yōu)先權(quán)；根據(jù)相關(guān)規(guī)定，專(zhuān)利二被宣告全部無(wú)效；專(zhuān)利一被宣告部分無(wú)效，保留了聯(lián)合用藥的技術(shù)方案；專(zhuān)利三可以享有優(yōu)先權(quán)，根據(jù)相關(guān)規(guī)定，被維持有效。

　　3、仿制藥上市需時(shí)間

　　多位業(yè)內(nèi)人士表示，該系列糾紛是典型的仿制藥廠向原研藥廠發(fā)起的挑戰(zhàn)。不過(guò)，在該輪挑戰(zhàn)中，專(zhuān)利三的專(zhuān)利權(quán)被維持有效，苯甲酸阿格列汀片仍然有專(zhuān)利保護(hù)；專(zhuān)利一的專(zhuān)利權(quán)僅部分無(wú)效，目前維持有效的權(quán)利要求 12 至 30，以及直接或間接引用權(quán)利要求 12 至 30 的權(quán)利要求 31 至 44，未來(lái)也依然是上市阿格列汀復(fù)方仿制藥的阻礙。

　　“不僅如此，武田公司布局的阿格列汀化合物及制備方法專(zhuān)利更是阿格列汀仿制藥廠的‘?dāng)r路虎’?！瘪T偉經(jīng)檢索后向記者介紹，武田公司在2004年12月15日提交了名為“二肽基肽酶抑制劑”的發(fā)明專(zhuān)利的申請(qǐng)（申請(qǐng)?zhí)枺篊N200480042457.3），并以該專(zhuān)利申請(qǐng)為基礎(chǔ) ，武田公司還提交了其他7個(gè)分案專(zhuān)利申請(qǐng)，其中，專(zhuān)利號(hào)為ZL201110006009.X 的發(fā)明專(zhuān)利已經(jīng)于2019年6月28日獲得授權(quán)，可以保護(hù)阿格列汀化合物直至2024年12月15日。“這也說(shuō)明，仿制阿格列汀仍然還需要面對(duì)武田公司阿格列汀的多個(gè)相關(guān)專(zhuān)利權(quán)。正因如此，短時(shí)間內(nèi)并不會(huì)有阿格列汀的仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)?！瘪T偉表示。

　　不過(guò)，馮偉認(rèn)為，仿制藥的推遲上市，對(duì)于我國(guó)在 DPP-4 制劑領(lǐng)域研發(fā)原研藥的企業(yè)而言是利好消息，因?yàn)樗麄冇懈映渥愕臅r(shí)間推進(jìn)原研藥的上市進(jìn)程；而對(duì)于仿制維格列汀、沙格列汀或是西格列汀等的制藥企業(yè)而言，他們也將更加有動(dòng)力向原研藥廠的專(zhuān)利權(quán)發(fā)起挑戰(zhàn)。

　　記者就該系列案件分別與請(qǐng)求人與專(zhuān)利權(quán)人的代理律師進(jìn)行了聯(lián)系，但是截至發(fā)稿，尚未收到回應(yīng)。本報(bào)也將持續(xù)關(guān)注阿格列汀仿制藥廠與專(zhuān)利權(quán)人的較量。

　　綜合點(diǎn)評(píng)

　　跨國(guó)藥企一般針對(duì)上市藥物都會(huì)進(jìn)行化合物、晶型、藥物組合物、制劑、合成方法和中間體、醫(yī)藥用途、聯(lián)合用藥等多重專(zhuān)利布局，此案中武田藥業(yè)對(duì)阿格列汀只有化合物和制劑專(zhuān)利保護(hù)，相對(duì)而言保護(hù)較弱，成為仿制藥廠尋求突破的對(duì)象也屬正常。此番亞寶未能成功突破專(zhuān)利封鎖，預(yù)計(jì)后續(xù)會(huì)提起行政訴訟和新的無(wú)效宣告請(qǐng)求，未來(lái)數(shù)年DPP-IV抑制劑領(lǐng)域的專(zhuān)利戰(zhàn)將會(huì)是業(yè)界的熱點(diǎn)。